Um passo mais próximo na descoberta de doenças raras

19 de Março de 2015

É na estrutura genética humana que se encontra toda a informação que o ser humano vai levar ao longo da sua vida. Cada indivíduo possui uma estrutura genética única e é ela que vai determinar elementos básicos como a cor dos olhos ou do cabelo. Mas é também aqui que se podem encontrar respostas para doenças que o indivíduo possui ou pode vir a desenvolver no futuro.

Por: Adriana Ribeiro e Joana Santos

As potencialidades de conhecer e compreender as alterações, mesmo as mais subtis, dos genes humanos, são vastas mas a principal é a possibilidade de diagnosticar precocemente doenças hereditárias, como o Alzheimer, ou dar resposta a doenças raras desenvolvidas através de novas mutações genéticas como o caso da síndrome de Pitt-Hopkins. Assim surgiu o Projeto Genoma Humano (PGH) que consiste na tentativa de mapear os genomas humanos. A iniciativa, que nasceu em 1990, tem vindo a reunir cientistas de todo o mundo para a sequenciação dos genes, um a um. O sucesso tem vindo a ser provado ao longo dos anos com as contínuas descobertas dos genes responsáveis por doenças hereditárias como a fibrose cística ou a distrofia muscular assim como doenças que resultam da conjugação de vários genes como a asma, a diabetes ou o cancro.

Este processo é bastante complexo e demorado, apesar dos resultados positivos, a Universidade da Califórnia em Los Angeles (UCLA) em 2012 começou a desenvolver uma nova técnica de diagnóstico genético. A equipa da universidade, liderada por Stan Nelson, pôs em prática a “sequenciação do exoma”. O exoma é uma fração do genoma (ambos componentes do ADN), onde a maioria das variações que causam doenças genéticas se encontra. Esta evolução permite que o médico não tenha que escolher um gene específico para analisar e num único exame é possível investigar todos os genes. Dois anos depois de ter sido posta em prática, a equipa da UCLA, num estudo publicado na Journal of the American Medical Association (JAMA), conclui que a sequenciação do genoma é mais eficiente que a realização de outros exames genéticos convencionais e que têm potencialidades de ser incorporado como um teste mais rotineiro no diagnóstico genético. Estes também foram os dados alcançados por outro estudo norte-americano realizado no Colégio de Medicina Baylor, em Houston, liderados por Yaping Yang e Christine Eng depois de sequenciarem o exoma a cerca de 2000 pacientes.

A sequenciação do exoma consiste na técnica para sequenciar todos os genes codificadores de proteínas de determinado genoma, que se denomina de exoma. Esta técnica reside na seleção do subconjunto de ADN que codifica as proteínas, isto é, exãos. Posteriormente o ADN é sequenciado através da tecnologia da sequenciação do ADN. O exoma é a parte do nosso ADN que contém os genes propriamente ditos. Representa apenas 1% do genoma, mas é aí que surgem 85% dos milhares de mutações individuais causadoras de doença, crê-se que atualmente estão catalogadas mais de 6000. Ao contrário do genoma no seu todo, que contém três mil milhões de “pares de bases”, o exoma contém apenas 37 milhões de pares de bases, que compõem os cerca de 20.000 genes humanos. Com as atuais técnicas de sequenciação genética, torna-se possível obter com relativa facilidade uma “imagem global” das variantes genéticas que os genes de uma pessoa encerram e com o reforço das grandes bases de dados genéticos e à descrição dos sintomas dos doentes, associar essas variantes genéticas a doenças até aqui desconhecidas.

Segundo um comunicado da UCLA, existem testes de diagnóstico genético, para uma série de doenças provocadas por mutações num único gene. Porém, estes testes escrutinam apenas uma diminuta região do ADN, ou seja, um gene. A técnica de sequenciação do exoma, pelo contrário, permite excluir a totalidade dos genes, à procura, por comparação com um exoma de referência, de mutações muito raras e potencialmente patológicas presentes do genoma.

Esta técnica ainda apresenta algumas falhas, como mostram os estudos, porém, as hipóteses de sucesso são maiores, uma vez que área de estudo do exoma é muito menor do que a do genoma.

Nos estudos que já foram feitos, os autores mostraram que a sequenciação do exoma permite descobrir a mutação responsável em cerca de 25% dos casos. No estudo feito por Stan Nelson e alguns colegas da UCLA permitiu mostrar que, quando os exomas dos pais também eram sequenciados e comparados ao da criança, a taxa de sucesso na identificação da mutação em causa subia para 41% (contra 9% quando o exoma dos pais não estava disponível). Esta substancial melhoria da taxa de sucesso do diagnóstico através da sequenciação de trios de exomas (criança, pai e mãe), deve-se ao facto de muitas das doenças raras em causa serem causadas por mutações que só é possível detetar comparando o ADN das crianças ao dos pais.

Por um lado porque pode tratar-se de mutações novas que não estavam presentes nos pais e que só são reveladas pela comparação. Por outro lado, porque podem ser mutações que embora já estivessem presentes nos pais são diferentes em cada um deles. Sozinhas, podem não provocar doenças, mas ao combinarem-se num filho no mesmo local e no mesmo genoma inativam completamente o gene afetado, e juntas tornam-se patológicas.